百济神州动了谁的蛋糕？一年卖39亿的抗癌药被指控侵权，A+H股双双跳水

生物医药界最近不太平，上市药企股价闪崩频繁发生，就连中国创新药企的“大佬”百济神州(行情688235,诊股)（688235.SH，06160.HK，BGEN.US）也未能幸免。 　　6月15日午后，百济神州A、H股双双跳水。截至收盘，百济神州A股报收112.3元/股，跌14.06%，港股报收112港元/股，跌12.43%，双双创下今年以来新低。6月15日晚间，百济神州美股开盘下跌约7%，随后跌幅有所收窄，截至发稿，报200.06美元/股，跌3.87%。 　　消息面上，据彭博社6月15日报道，美国跨国药企艾伯维旗下的Pharmacyclics指控百济神州的BTK抑制剂泽布替尼（商品名：百悦泽，Brukinsa）侵犯了其产品伊布替尼（商品名：亿珂，Imbruvica）的相关专利，并已经在美国地方法院提起诉讼。 　　伊布替尼和泽布替尼同属于BTK抑制剂药物。BTK是一种酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，简称BTK），在B细胞的发育和功能中起到重要作用。BTK抑制剂通过阻断BTK的活性，干扰B细胞信号传导通路，从而抑制B细胞的活性。 　　由于BTK抑制剂特异性良好，因此已经被广泛应用于治疗B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病，是目前抗肿瘤药物的热门靶点之一。 　　咨询机构弗若斯特沙利文报告指出，2025年，BTK抑制剂的全球市场规模将达到112亿美元，中国BTK抑制剂市场规模预计将于2025年增长至65亿元人民币。 　　伊布替尼是世界上第一个获得上市批准的BTK抑制剂，起初由Pharmacyclics和强生共同开发，并分别于2013年和2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国药监局批准上市。2015年，艾伯维收购Pharmacyclics，获得伊布替尼在美国市场的商业权利，而伊布替尼除美国市场外的全球商业权益则归属于强生。 　　伊布替尼仍是全球销售额最高的BTK抑制剂。2023年，伊布替尼的全球销售额高达83.52亿美元，是销售额第四高的抗肿瘤药物，仅次于PD-1抑制剂默沙东的“K药”（Keytruda）、百时美施贵宝的“O药”（Opdivo），以及美国新基药业的多发性骨髓瘤治疗药物来那度胺（Revlimed）。 　　但随着新一代BTK抑制剂加入竞争，伊布替尼的地位也面临挑战。 　　与第一代BTK抑制剂相比，第二代BTK抑制剂加强了选择性，安全性也有所提高。而百济神州的泽布替尼便是第二代BTK抑制剂的代表之一。 　　作为百济神州征战国际化的“先锋队员”，泽布替尼在2019年通过美国FDA的批准，成为第一款中国本土药企自主研发并在美国获批上市的抗癌新药，也是中国创新药“出海”的典型代表。目前，该款药物已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大等超过65个市场获批多项适应症。 　　百济神州深谙泽布替尼作为第二代BTK抑制剂的优势，因此果断选择了进攻性更强的打法。 　　泽布替尼与伊布替尼曾有过两次“交锋”。 　　第一次是在华氏巨球蛋白血症（WM）适应症上。该项代号为ASPEN的3期临床试验，是全球首个BTK抑制剂之间的头对头试验。2019年，百济神州宣布，泽布替尼在本试验的主要终点（深度缓解率，包括CR与VGPR率）未能达到具有统计学意义的优效性，继而引发股价大跌。 　　2018年年底，百济神州发起泽布替尼与伊布替尼的第二次头对头、全球3期临床试验ALPINE，用于既往治疗后出现疾病复发或转移的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者，并于2023年发布了最终结果。 　　经独立评审委员会（IRC）和研究者评估，泽布替尼对比伊布替尼，达到无进展生存期（PFS）的优效性结果，成为第一款也是目前唯一一款在临床研究上击败伊布替尼的BTK抑制剂，这也确立了泽布替尼在BTK抑制剂领域“同类最优（Best-in-class）”的优势地位。 　　美国国家综合癌症网络（NCCN）在2023年版的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，将泽布替尼列为“Ⅰ类优先推荐”，即最高级别推荐，而伊布替尼则被降级至“其他推荐”。 　　目前，泽布替尼已经成为百济神州的核心产品之一。财报数据显示，2023年，百济神州实现营收95.66亿元，其中泽布替尼全球销售额超过38亿元，为百济神州贡献了近4成的营收。 　　虽然泽布替尼目前的销售规模仍与伊布替尼相差甚远，但其强劲的增长速度却难免令“守擂者”忧心。 　　与2021年相比，泽布替尼的销售额同比增长接近160%。2023年第一季度，泽布替尼全球销售额达到14.47亿元，同比增长约118%，其中美国市场贡献了约9.50亿元的销售额。泽布替尼在美国市场的销售额同比增长超过120%。 　　面对第二代BTK抑制剂的猛烈攻势，伊布替尼渐显颓势。2023年，伊布替尼的全球销售额同比下降14.6%。 　　此外，伊布替尼的专利保护期将于2026年到期，届时艾伯维/强生将要面对更多仿制药的挑战。 　　2023年1月，礼来制药（LLY.US）研发的第三代BTK抑制剂Pirtobrutinib获美国FDA加速批准上市，该药物改善了前代BTK抑制剂耐药性的问题。随着新一代药物加入战局，BTK抑制剂的竞争也将升级。