头孢他啶阿维巴坦(美国抗生素头孢他啶阿维巴坦：与碳青霉烯类相比，优势微不足道)

注射用头孢他啶阿维巴坦钠（思福妥）于2019年5月21日获得国家药品监督管理局批准，定价3800元/瓶，单药14天疗程费用约15.96万元人民币。思福妥上市以来，在耐药革兰阴性菌感染治疗中被临床专家寄予厚望，特别是针对耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌（CRKP）、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）等感染治疗难题。

在中国被寄予厚望的头孢他啶/阿维巴坦，能撑起抗耐药感染半边天吗？国际权威抗微生物与感染杂志Antimicrob. Agents Chemother.表示，将头孢他啶/阿维巴坦用于严重感染之前应谨慎，与碳青霉烯类药物相比，其优势是微不足道的。

一、IDSA：头孢他啶/阿维巴坦耐药的出现较为普遍，临床需注意

2020年10月27日，美国传染病学会IDSA发布耐药革兰阴性菌感染治疗指南，题为： Infectious Diseases Society of America Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections。

该《指南》中强调， 头孢他啶/阿维巴坦耐药的出现较为普遍[64，69-73]，临床应用需要注意。而根据我国CHINET细菌耐药监测网显示，虽然仅上市一年，2020年头孢他啶/阿维巴坦对耐药肺炎克雷伯菌耐药率已高达14.9%。

2020年8月在临床检验杂志发表的“产KPC型碳青霉烯类耐药肠杆菌对头孢他啶-阿维巴坦的体外敏感性变化的机制分析”中表示，目前CAZ-AVI对未接受过CAZ-AVI治疗的KPC-CRE具有较强的体外抑制作，而blaKPC拷贝数和/或表达量增加合并ESBLs以及外膜蛋白缺失和功能缺陷可能会导致KPC-KP对CAZ-AVI敏感性降低。

此外，与美国不同，我国产新德里金属酶NDM基因型细菌高发，头孢他啶/阿维巴坦不能覆盖，临床治疗需要注意。

二、头孢他啶/阿维巴坦在我国的有效性、安全性研究

1、头孢他啶/阿维巴坦首个回顾性研究：抗MDR-GNB有效性不显著

尽管在临床使用上，尤其是中国，CAZ/AVI治疗患者的可用经验很少，但国内指南与共识对头孢他啶/阿维巴坦已有推荐，包括广泛耐药的革兰阴性杆菌（XDR-GNB）、HAP、VAP、器官移植手术后MDR感染等。

然而，2020年一项关于头孢他啶/阿维巴坦治疗的多重耐药革兰氏阴性菌(MDR-GNB)感染的回顾性研究，结果显示，14天的临床治愈率为45%。14天和30天死亡率分别为25%和55%[1]。

该研究使用华西医院电子病历系统回顾性识别2019年9月至2020年6月期间使用头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)治疗MDR-GNB感染的患者。病原菌以肺炎克雷伯菌(55% 18/33)为主。其次为耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌复合群(4/33)、铜绿假单胞菌（3/33；2株耐碳青霉烯类）以及耐碳青霉烯类大肠埃希菌（3/33；均为产ESBL菌株）。然后是耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌/溶血不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌(皆为2/33)，阴沟肠杆菌(MBL)(1/33)。

在感染开始时使用经验性抗生素治疗，CAZ/AVI作为单药治疗和联合治疗方案的补充治疗。所有联合药物与CAZ/AVI合并用药，并且给药时间≥72h。单药治疗和联合治疗的临床治愈病例分别为4例和5例。CAZ/AVI与以下药物联合使用：替加环素(TGC)（n=5；但患者13使用TGC7天，然后用多粘菌素B替代10天）；TGC+氨曲南(n=2)；氨曲南+磷霉素(n=1)；TGC+阿米卡星(n=1)；和TGC+美罗培南(n=1)。中位治疗持续16天（范围：3-32天）。两组的30天死亡率无显著的统计学差异(P>0.05)。

4名接受肾脏替代治疗(RRT)的患者中，3名(75%)同时接受CAZ/AVI治疗的患者随后临床未治愈。14天临床治愈率为45%(9/20)，包括5例单一部位感染病例和2/5无基础疾病的病例。14天内死亡5例(25%)。30天全因死亡率为55%。2例患者在接受相同疗程的治疗并临床治愈后出现复发性感染治疗。30天内达到临床治愈和未治愈分别有9例和11例（表1）。

这是CAZ/AVI在中国获批后开展的第一项临床治疗MDR-GNB感染的真实世界回顾性研究。既往研究表明，CAZ/AVI联合粘菌素、妥布霉素或TGC在体外对产OXA-48的肠杆菌菌株或MDR鲍曼不动杆菌分离株更有效，可降低潜在毒性作用并防止耐药性的产生[2,3]。在这项研究中，9例患者在接受CAZ/AVI联合TGC（±其他抗生素）治疗，2例患者达到临床治愈，这表明联合治疗体内MDR-GNB感染的有效性应通过大规模、设计良好的随机临床试验进行评价。

2、头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌血流感染

近期一项前瞻性的观察性研究，研究头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属β-内酰胺酶肠杆菌血流感染的疗效。结果显示采用CAZ-AVI+ATM 治疗的患者的 ，30 天全因死亡率为 19.2%。

三、将头孢他啶/阿维巴坦用于严重感染之前应谨慎，因为与碳青霉烯类药物相比，其优势是微不足道的

1、2020年10月12日发表在国际权威抗微生物与感染杂志Antimicrob. Agents Chemother.上的文章，“头孢他啶/阿维巴坦是否可作为严重感染的选择？系统评价和荟萃分析”中提到：头孢他啶/阿维巴坦可能是碳青霉烯类药物的保留选择，用于治疗由ESBL产生的肠杆菌引起的轻中度复杂性尿路和腹腔内感染。将其用于严重感染之前应谨慎，因为与碳青霉烯类药物相比，其优势是微不足道的。

2、2021年2月发表在《中国抗生素杂志》上的“头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类治疗复杂腹腔感染疗效和安全性的系统评价”，系统评价头孢他啶/阿维巴坦(CAZ/AVI)与碳青霉烯类治疗复杂腹腔感染的有效性和安全性。

【不良事件发生率】

4篇文献报道了不良事件，选择固定效应模型分析，结果显示CAZ/AVI组患者SAE发生率高于MER组，差异有统计学意义[OR=1.24,95%CI(1.02, 1.51), P=0.03] (图2)。

【有效性】

Meta分析指出CAZ/AVI在治疗复杂泌尿系统感染时，临床治愈率和细菌清除率与碳青霉烯类(多利培南、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、厄他培南)相当，差异无统计学意义。

【安全性】

CAZ/AVI治疗患者的不良事件发生率、严重不良事件发生率和死亡率方面高于碳青霉烯类，不良事件发生率结果有统计学差异。研究报道[8]，阿维巴坦具有较低的潜在药物相互作用，其安全性和耐受性已在CAZ/AVI研发过程中的多个临床数据中确定，包括肾功能不全和接受药物联合治疗的受试者。但即使在一些支持CAZ/AVI作为碳青霉烯类药物替代品的研究中，不良事件发生率也有所增加[9]。同时Sternbach等[10]的研究结果表明，在ESBL阳性率为25%的肠杆菌科细菌中，CAZ/ AVI与碳青霉烯类在治疗感染上具有同等的微生物效果，但由于严重不良事件发生率较高，该药的安全性还有待进一步评估。

综上所述，对于cIAIs，CAZ/AVI临床疗效不劣于碳青霉烯类，不良事件发生率和死亡率相当，但可显著增加不良事件发生率，因而在临床应用中应考虑到较高的不良反应发生风险。

四、头孢他啶-阿维巴坦FDA官方说明书[不良反应]中显示CAZ/AVI有增加死亡率风险

头孢他啶-阿维巴坦说明书

头孢他啶-阿维巴坦说明书

头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz，ceftazidime-avibactam)FDA官方说明书

6不良反应

6.1 临床试验经验

……

增加死亡率

在一项3期cIAI试验中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者2.5%(13/529)发生死亡和接受美罗培南患者中为1.5%(8/529)。有基线CrCL 30至50 mL/min患者的亚组中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发生死亡25.8%(8/31)和接受美罗培南患者为8.6%(3/35)。在这个亚组内，用AVYCAZ治疗患者每天接受剂量比当前对有CrCL 30至50 mL/min患者推荐剂量较低33%[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。在有正常肾功能或轻度肾受损患者(基线CrCL 大于50 mL/min)，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发生1.0%(5/498)死亡和接受美罗培南患者死亡1.0%(5/494)。死亡原因变化和贡献因子包括所患感染的进展，基线被分离病原体对研究药物可能不反应，和手术干预延迟。

说明书下载链接：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206494lbl.pdf

【参考资料】

[1]HuanKuang,CejunZhong,YuanfangWang,etc.Clinical characteristics and outcomes of patients with multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections treated with ceftazidime/avibactam[J].Journal of Global Antimicrobial Resistance,Volume 23, December 2020, Pages 404-407.

[2]K.E. Mataraci, M. Yilmaz, T.A. Istanbullu, C.B. Ozbek Evaluation of the synergy of ceftazidime/avibactam in combination with colistin, doripenem, levofloxacin, tigecycline, and tobramycin against OXA-48 producing Enterobacterales. J Chemother, 32 (2020).

[3]E. Mataracı Kara, M. Yılmaz, B. Özbek Çelik. In vitro activities of ceftazidime/avibactam alone or in combination with antibiotics against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates. J Glob Antimicrob Resist, 17 (2019).

[4]Pranita D Tamma, Samuel L Aitken, Robert A Bonomo,etc.Infectious Diseases Society of America Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections[J].Clin Infect Dis,2020 Oct 27;ciaa1478. doi: 10.1093/cid/ciaa1478.

[5]崔晓燕,闻奕丞,徐颖,皇甫芷如,方芊芊,张雅昕,杜鸿.产KPC型碳青霉烯类耐药肠杆菌对头孢他啶-阿维巴坦的体外敏感性变化的机制分析[J].临床检验杂志,2020,38(6):464-469,480.
[6]岑菁 唐敏 吕军 何菊英*. 头孢他啶/阿维巴坦与碳青霉烯类治疗复杂腹腔感染疗效和安全性的系统评价[J]. 中国抗生素杂志, 2021, 46(02): 162-169.

[7]Che H C, Wang R, Wang J, et al. Ceftazidime/avibactam versus carbapenems for the treatment of infections caused by Enterobacteriaceae: A meta-analysis of randomised

controlled trials[J]. Int J Antimicrob Agents, 2019, 54(6):809-813.

[8]Torres A, Zhong N, Pachl J, et al. Ceftazidime–avibactam versus meropenem in nosocomial pneumonia, including ventilator-associated pneumonia (REPROVE): a randomised，double-blind, phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet Infect Dis, 2018, 18(3): 285-295.

[9] Lucasti C, Popescu I, Ramesh M K, et al. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults:Results of a randomized, double-blind, Phase Ⅱtrial[J]. JAntimicrob Chemother, 2013,68(5): 1183-1192.

[10] Sternbach N, Weissman Y L, Avni T, et al. Efficacy and safety of ceftazidime/avibactam: A systematic review and meta-analysis[J]. J Antimicrob Chemother, 2018, 73(8):2021-2029.

[11]头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz，ceftazidime-avibactam)FDA官方说明书

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