托法(治疗肉芽肿性皮肤病，JAK抑制剂效果如何？)

肉芽肿性皮肤病是一类较为罕见的炎症性皮肤病，主要涉及组织巨噬细胞的异常极化。肉芽肿性皮肤病有多种形态和症状表现，主要包括环状肉芽肿（GA）、类脂质渐进性坏死（NL）和结节病。由于诊断较难困难，且缺乏有效的、基于循证医学证据的治疗方案，肉芽肿性皮肤病的诊疗一直相对棘手。

但！既然是与免疫相关的炎症性皮肤病，你是不是也想到了近些年如火如荼的生物制剂呢？确实，来自加拿大的Melinda J Gooderham医生面对接诊的肉芽肿性皮肤病患者，也想到了生物制剂^[1]，一起来看看效果如何吧~

GA是最常见的肉芽肿性皮肤病，其特征是皮肤色至红棕色的丘疹和斑块，通常呈环状排列。GA的局部形式通常出现在手或脚上。据悉，GA往往是自限性的，许多病例在2年内自行消退。

然而，泛发性GA可没这么简单。泛发性GA的患者躯干和四肢会更广泛地受累，并且严重影响了患者的生活质量。不幸的是，由于病程长，且缺乏有效的、基于证据的治疗，泛发性GA的治疗更为棘手。GA的治疗选择包括局部治疗（如局部和皮损内注射糖皮质激素皮损）和系统治疗（包括光疗和系统用药，如异维A酸和免疫抑制剂等）。

NL是一种罕见的慢性肉芽肿病，可能源自胶原蛋白变性后的微血管皮损。它在形态上与GA不同，呈黄褐色，中央萎缩，并可能有溃疡。此外，NL发病可能与糖尿病、肥胖、脂质紊乱和高血压有关。与泛发性GA类似，NL是一种难以治疗的疾病，常规治疗（如局部和皮损内注射糖皮质激素皮损、免疫抑制剂、抗血小板治疗和光疗）的证据减少、疗效不一。

肉芽肿性皮肤病的治疗相对困难，且缺乏可靠的疗效相关数据，更新肉芽肿性皮肤病的治疗方案并完善治疗手段可谓是迫在眉睫。

科学的进步赖于大胆的创新与尝试，机智的Melinda J Gooderham医生及其同事于2020年7月至2021年4月期间收集了3名经活检证实的肉芽肿病（GA，NL）患者，并予以托法替尼治疗。

患者1是一名70多岁的糖尿病男性，患有严重进行性溃疡性肉芽肿性皮肤病15年。前9年表现为无症状的局部疾病，随后患者颈部、躯干、手臂和腿部出现了广泛的红色环状斑块，并伴有痛性溃疡。

患者多个皮肤活检最初报告为GA，后来报告为NL。外用和皮损内注射糖皮质激素皮损、头孢氨苄、羟氯喹、阿维A、己酮可可碱和乌司奴单抗等治疗后无效。

患者于2020年7月使用托法替尼（5mg，每日2次）。4周后，病情迅速明显好转，红斑减少，皮损变平。腿部溃疡完全愈合，疼痛明显改善。经过10个月的随访，患者病情继续好转，现有皮损无进展，无新皮损产生，在治疗期间无任何不良反应。

图1 口服托法替尼治疗前（a）和口服托法替尼治疗后6个月后 (b)

患者2：

患者2是一名78岁的女性，确诊类风湿关节炎和泛发性GA6年余。患者的躯干、臀部和四肢有广泛的环状红斑斑块。

局部和皮损内注射糖皮质激素、光疗、甲氨蝶呤和优特克单抗（90mg，每8周一次）均无明显改善后，开始使用托法替尼（5mg，每日2次）。服用4周时患者皮损明显改善，经过9个月的治疗，皮损几乎完全消除。

患者3：

患者3是一名59岁的女性，有10年的泛发性GA病史，皮损位红色环状斑块，散在分布于躯干、四肢、颈部和面部。

曾使用局部和皮损内注射糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂、光疗和优特克单抗（90mg，每 8周一次）治疗无效。使用托法替尼（5mg，每日2次）治疗1周皮损显著改善，4周后，皮损变薄并且没有出现任何新的皮损。

上述3位患者的治疗结果显示，口服JAK抑制剂托法替尼可显着改善溃疡性NL和慢性难治性GA。

Janus激酶/信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路是一种细胞内信号网络，可介导与炎症相关的细胞反应。托法替尼是一种JAK抑制剂，被批准用于四种炎症性疾病：类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和溃疡性结肠炎。

JAK抑制剂在皮肤病中的作用也逐渐被挖掘发现，越来越多的证据表明JAK抑制剂对治疗特应性皮炎、银屑病、白癜风和脱发等炎症性皮肤病有效。然而，除了病例报告之外，JAK抑制剂治疗肉芽肿性疾病有待进一步探索。

总之， JAK抑制剂可能是包括溃疡性NL和顽固性全身GA在内的肉芽肿性疾病的有益治疗选择。期待更大规模、更长时间的对照试验来确定JAK抑制剂对肉芽肿疾病的长期疗效和安全性。

参考文献：

[1]McPhie M L, Swales W C, Gooderham M J. Improvement of granulomatous skin conditions with tofacitinib in three patients: A case report[J]. SAGE Open Med Case Rep. 2021; 9: 2050313X-211039477X.