泊马度胺(海曲泊帕乙醇胺片获美国FDA孤儿药资格认定)

医世象

近日，恒瑞医药创新药海曲泊帕乙醇胺片（商品名：恒曲®）用于恶性肿瘤化疗所致血小板减少症适应症（CIT）获得美国食品药品监督管理局（简称“FDA”）授予的孤儿药资格认定。

本次海曲泊帕乙醇胺片治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症适应症获得孤儿药资格认定后，能够加快推进临床试验及上市注册的进度。同时，可享受一定的政策支持，包括但不限于临床试验费用的税收抵免、免除新药申请费、产品获批后将享受7年的市场独占权。

海曲泊帕乙醇胺片是恒瑞医药自主研发的1类新药，为小分子、口服、非肽类促血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，获国家十二五重大专项支持。

肿瘤化疗相关性血小板减少症为最常见的化疗相关性血液学毒性之一，可增加患者出血风险、延长住院时间，同时更为临床关注的是，CIT可导致化疗剂量强度降低、时间推迟，甚至治疗终止，从而影响抗肿瘤效果，对患者的长期生存产生不利影响[1]。在美国，仅重组人白介素-11（rhIL-11）获批用于治疗CIT患者，但已于2016年停产。

恒瑞医药自主研发的海曲泊帕乙醇胺片是一种口服非肽类血小板生成素受体（TPO-R）激动剂，通过激活TPO-R介导的STAT和MAPK信号转导通路，促进血小板生成。2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准恒瑞医药海曲泊帕乙醇胺片上市，用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者的治疗，以及用于对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血成人患者的治疗。

2023年1月，海曲泊帕治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的III期临床研究获批在美国开展临床试验。同时，国内CIT研究正在进行中。除了美国外，海曲泊帕乙醇胺片治疗CIT的临床研究也正在欧洲及澳大利亚开展。

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肿瘤小知识科普：肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）

肿瘤化疗相关性血小板减少症（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致的外周血中血小板计数低于100×10^9/L。CIT为最常见的化疗相关性血液学毒性之一，可增加出血风险、延长住院时间、增加医疗费用、严重时可导致死亡。CIT 可导致化疗剂量强度降低、时间推迟、甚至治疗中止， 从而影响抗肿瘤疗效，对患者的长期生存产生不利影响。

对于CIT的临床诊断标准要点：

1）外周血血小板计数<100×10^9/L；

2）发病前有确切应用某种可能引起血小板减少的化疗药物，且停药后血小板减少症状逐渐减轻或恢复正常；

3）排除了其他可导致血小板减少的原因，如再生障碍性贫血、急性白血病、放射病、免疫性血小板减少性紫癜、肿瘤的骨髓侵犯和脾机能亢进等；

4）未使用可能引起血小板减少的非化疗药物，如磺胺类药物等；

5）排除由于乙二胺四乙酸（ethylenediamin-tetraacetic acid，EDTA）作为检测样本抗凝剂所致的假性血小板减少；

6）患者伴或不伴出血倾向，如皮肤瘀点、红斑或鼻衄，甚至内脏出血；

7）再次使用该化疗药后血小板减少症再现。

容易导致CIT的药物

导致CIT的常见化疗方案包括含吉西他滨、铂类、蒽环类及紫杉类的化疗方案。含吉西他滨的化疗方案导 致CIT的发生率高达36.9%，其中III~IV级占11.2%[9] 。多药联合方案中，GP（吉西他滨、顺铂/卡铂）、EP（依托泊苷、顺铂）、DCF（多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶（5-FU））、FEC（5-FU、表柔比星、顺铂）、FOLFOX（奥沙利铂、5-FU） 等方案导致CIT 的风险较高。

除化疗药外，分子靶向药物导致的血小板减少也需关注。如阿帕替尼、伊马替尼、舒尼替尼、利妥昔单抗和西妥昔单抗等，即使不与化疗药物联用，也会导致一定程度的血小板减少，其处理原则不同于化疗药物所致的CIT。

CIT治疗流程

CIT治疗主要措施包括输注血小板和给予促血小板生长因子（重组人白细胞介素11、 rhIL-11衍生物和重组人血小板生成素等）。

CIT的预防

一级预防

有临床试验结果提示，对于足量使用可导致血小板减少的、剂量限制性毒性的化疗药物（如大剂量阿糖胞苷），预期在第1次化疗结束后有可能出现Ⅲ度及以上血小板减低的患者，在血小板减低之前应用rhTPO等药物，可降低血小板下降程度，缩短Ⅳ度血小板持续时间。

二级预防

针对血小板减少的二级预防又称为临床前期预防。即针对上1个化疗周期发生过Ⅲ度及以上严重血小板减少的患者，为保证后续化疗顺利进行，可在本周期化疗后预防性使用血小板生长因子的临床干预措施。二级预防的目标是保证化疗按时足量进行，避免化疗减量或延迟。

二级预防的适合人群

上一个化疗周期发生过Ⅲ度及以上的血小板减少患者，以及上一个化疗周期发生Ⅱ度血小板减少但同时伴有以下一项出血高风险因素的患者为二级预防的推荐人群。

一般认为CIT出血的高风险因素包括：

1）既往有出血史，如消化道溃疡出血、脑出血等，现阶段有手术切口未愈，肿瘤性溃疡等；

2）化疗前血小板计数＜75×10^9/L；

3）接受含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷以及蒽环类等可能导致严重骨髓抑制的药物；

4）肿瘤细胞浸润骨髓所造成的血小板减少；

5）ECOG PS评分≥2分；

6）既往接受过放疗，特别是长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）接受过放疗；

7）合并使用其他可能导致血小板减少的药物，如肝素、抗生素等。