冯茹(冯茹教授：PI3K抑制剂助力FL和MZL“无化疗”治疗，为患者带来生存获益)

FL和MZL的一线“无化疗”方案目前主要包括利妥昔单抗单药、利妥昔单抗联合来那度胺（R2）方案及放射免疫疗法（见图1）。

图1 适用于FL或MZL一线系统性治疗的无化疗策略（部分治疗策略在美国属于超说明书使用）¹。（注意，该策略来自Thomas A Ollila等Cancer Manag Res. 2021 May 14;13:3935-3952.文章中推荐）

① 新型PI3K抑制剂：更高特异性

PI3K抑制剂靶向作用于失调的PI3K通路，而后者对B细胞受体信号传递、细胞增殖和抗肿瘤免疫具有重要意义。目前，已有4种PI3K抑制剂获FDA批准, 用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤的治疗，分别是Idelalisib，Copanlisib，度维利塞和Umbralisib。（注明：据GILD官网信息，因未能完成FDA要求的确认试验，GILD已于近期撤回了Idelalisib在美国市场的复发性FL和复发性SLL两项适应症²。）第一代PI3Kδ抑制剂患者耐受性较差，常见的不良反应包括感染、骨髓抑制和炎症（如肺部炎症、结肠炎等）。

HMPL-689是一种高选择性的PI3Kδ抑制剂，高度靶向PI3Kδ，以减少因抑制其他亚型导致的不良反应。HMPL-689在其正在进行的治疗中国R/R淋巴瘤患者的Ib期临床研究初步结果中显示了良好的疗效及安全性。研究共纳入中位年龄为57岁的90例R/R淋巴瘤患者，每日接受HMPL-689 30mg。中位随访5.6个月，基于76例疗效可评估患者（其中FL22例，MZL14例），结果显示，患者中位起效时间为1.9个月（95%CI, 1.84-1.91）；在MZL亚组中，ORR率为50%；在FL亚组中，ORR率为81.8%，CR率为36.4%，1年DOR率为59.7%（95%CI, 15.8-86.6），1年PFS率为75.8%（95%CI, 44.8-90.8）。药物安全性可控，所有患者最常见的3级以上治疗相关不良事件（TEAE）为肺炎（13.3%）和中性粒细胞减少（11.1%）。肝脏和肠道不良反应轻微，所有患者AST和ALT均是轻至中度升高 (1-2级)；腹泻发生率低，3级以上腹泻为2.2%。因AE导致的永久停药仅为5.6%³。

图3 MZL与FL患者的初步疗效³

② 伊布替尼

BTK抑制剂单药治疗FL尚未表现出充分的疗效。伊布替尼治疗MZL的ORR达到58%（对于既往仅接受利妥昔单抗治疗的患者，ORR为81%），中位PFS为16个月，中位缓解持续时间为28个月。

③ Tazemetostat

Tazemetostat是一种口服组蛋白甲基转移酶（EZH2）抑制剂， EZH2在FL中的突变率约为22%。在一项II期临床试验中，Tazemetostat治疗EZH2突变的FL患者，ORR为69%，CR率为13%，中位PFS为14个月；而在EZH2野生型患者中，ORR和CR率分别为35%和4%，中位PFS为11个月。对于适合接受Tazemetostat治疗的FL患者，Tazemetostat可为其提供有价值的治疗选择。

① ADC

Polatuzumab Vedotin（Pola）是一款靶向CD79b的ADC，在20例接受利妥昔单抗和Pola联合治疗的FL患者中，患者ORR达到70%，其中45%患者达到CR，中位PFS为15个月。较高疗效及可控的安全性使得该药物较适用于老年患者。

② CAR-T

CD19 CAR-T细胞在治疗iBCL患者中的疗效显著。阿基仑赛注射液的ZUMA-5 II期试验入组已接受≥3线治疗、体能状态评分为0或1且年龄最高达79岁的FL和MZL患者，结果显示，患者ORR为92%，CR率为76%。在安全性方面，86%患者出现3/4级不良事件。ASH2021上公布了2期ELARA研究中位随访17个月的分析数据。结果显示，CD19 CAR-T细胞疗法tisagenlecleucel治疗高危R/R FL患者，其中94例疗效可评估患者的CR率为69.1%，ORR为86.2%，12个月PFS为67%。在安全性方面，输注后8周内，48.5%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），没有患者出现3级或更高级别的CRS，37.1%发生神经事件（3.1%≥3级），并且没有发生治疗相关死亡事件⁴。

CAR-T细胞疗法虽然具有较高有效性和潜在的治愈效果，但考虑到淋巴细胞清除性化疗的强度，用于治疗老年或体能状态不佳的iBCL的获益/风险比仍有待明确。

③ 双特异性抗体

目前和黄医药在中国多家研究中心开展的“评价HMPL-689治疗复发/难治边缘区淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤患者的疗效和安全性的多中心、单臂、开放性II期临床研究”正在进行中（登记号：CTR20210264）。点击“阅读原文”，可以进一步获知关于HMPL-689的II期临床试验的相关信息，供学术参考。

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